Деражня заснована у 1431 році.
У 1469 році належала Яну Одворонжу. В XVI ст. Деражня входила до королівщин, що належали Барському староству.
В турецьких документах 1542 року зазначено, що Деражня — це маленьке козацьке поселення. В 1552 році тут жило лише 11 людей, четверо з яких загинуло від епідемії.
9 квітня 1614 року містечко отримало Магдебурзьке право на прохання старости Жолкевського. 1664 року була подарована колишньому гетьманові Івану Виговському.
Приблизно тоді ж, у першій половині XVII століття, у Деражні було збудовано фортецю, яка, вірогідно, була земляною. На самому початку повстання 1648 року Деражня була захоплена козаками Богдана Хмельницького. У 1672 році перейшла під владу Туреччини. В 1682 році війська польського гетьмана Яна Собеського перехопили Деражню від турків.
Протягом XVIII i XIX століття Деражнею володіли різні польські пани. В першій половині XVIII ст. Деражнею володів ксьондз Антоній Любомирський. Він сприяв будівництву тут першого дерев’яного костелу.
Юзеф Пуласький купив маєток Деражня у 1751 році в Михайла Сапеги. З 1761 по 1776 рік це була власність коронного писаря Пйотра Ожаровського. Десь у 1750 році у містечку з’явилися євреї і була побудована синагога. 1776 чи 1777 року П. Ожаровський відступив право на маєток в Деражні коронному підскарбію графу Адаму Понінському.
1793 року після другого поділу Речі Посполитої Деражня відійшла до Летичівського повіту Подільської губернії в складі Російської імперії. Відомий банкір Петро Ферґуссон Теппер в грудні 1779 року придбав маєток у містечку разом з іншими (в селах Нова Гута, Майдан Старий, Майдан Гутнянський, Майдан Новий, Криничне, Нижнє, Кальна Деражня, Слобідка, Гута Стара, Шарки, Карачинці Волоські, Карачинці Пилипоські) за 1600000 злотих польських у А. Понінського. Він володів маєтком у Деражні до початку XIX століття, коли став банкрутом. Інші власники: Климентій Берном у 1803, граф Міхал Чацький у 1807 році. Пани Мошинські володіли містечком і навколишніми селами з 1820 по 1844 рік.
У 30-х роках XIX століття збіднілий штетл став одним із центрів діяльності Устима Кармалюка. До його загону, окрім українських селян, масово зголошувалися євреї, чого раніше в історії не траплялось. На відміну від попередніх селян-бунтівників, люди Кармалюка не вбачали в євреях своїх ворогів, але були партнерами. Незадовго до того, як Кармалюк був зраджений і застрелений, він пограбував маєток пані Папінської. Сенатська комісія по боротьбі з організованою злочинністю вирішила, що всі втрати Папінської (4000 рублів банкнотами, 400 срібних і 1600 золотих рублів та 11000 рублів за викрадений товар) мусять компенсувати деражнянські євреї. Вперше влада покарала цілий кагал, оскільки «Вся Деражня — це місто злочинців та дезертирів». Для виплати компенсації гроші збирались євреями з кількох губерній. Загалом тоді перед судом повстали від 205 до 305 євреїв та близько 400 селян.
В 1844 році Деражню придбав Станіслав Раціборовський. Він і його нащадки були останніми володарями містечка. Наприкінці 1860-х років почалося будівництво залізниці, що значно сприяло економічному розвитку Деражні. Населення зросло з 1201 людей у 1873 році до 6118 людей у 1897 році, коли до Деражні дійшла залізнична колія і було збудовано залізничну станцію. Єврейське населення становило на той час 5230 людей.
Під час Першої світової війні Деражня була вузлом постачання на фронт, коли ешелони проходили станцію кожних 15 хвилин.
Після жовтневого перевороту у Росії 1917 року Деражню не обминула громадянська війна, єврейські погроми, колективізація 1920-х, штучний Голодомор 1930-х. Під час Української революції 29 липня 1919 р. силами 7-ї Львівської бригади ІІ-го Корпусу УГА місто було звільнене від більшовиків. На початку серпня 1919 року силами Сьомої Львівської бригади Української Галицької армії спільно з повстанцями полковника Висоцького місто було визволене від російсько-більшовицьких окупантів (також Летичів). В місті деякий час влітку 1919 року розташовувалась Ставка Начальної Команди Української Галицької армії.
16 листопада 1920 року частини Армії УНР після запеклих боїв з більшовиками здобули Деражню.
Під час організованого радянською владою Голодомору 1932—1933 років померло щонайменше 62 жителі міста. Німецькі війська зайняли Деражню 11 липня 1941 року. Під час окупації Деражня адміністративно була центром Деражнянського району Летичівського ґебіту генеральної округи Волинь-Поділля Райхскомісаріату Україна.
Під час окупації в Деражні розташовувалось єврейське гетто. 20 вересня 1942 року німецька оперативна команда розстріляла все єврейське населення містечка, а також осіле ромське населення селища Вовковинців — в сумі майже 4000 осіб. Ромів у цьому числі було до 450.
25 травня 1944 року Деражню зайняла радянська армія.
Деражні надано статус міста в 1987 році.
На початку грудня 2001 року на станції відкрито музей Південно-Західної залізниці та Бориса Степановича Олійника, який 19 років очолював столичну магістраль та був першим головою Укрзалізниці. В експозиції музею показаний розвиток залізничного транспорту від часу його зародження досі, історія станції (особливо в XX столітті), а також створений меморіальний куточок Б. С. Олійника.
28 грудня 2014 року владика Антоній, митрополит Хмельницький і Кам’янець-Подільський, у Деражні освятив новий храм.
